Nel 397 a.C. la colonia fenicio-punica di Mozia, fiorita 8 secoli prima di Cristo sull'isola di San Pantaleo, a poche miglia dalla costa della Sicilia sud-occidentale, fu invasa e distrutta dal tiranno di Siracusa Dionisio I.
I superstiti si rifugiarono sulla costa siciliana e fondarono un nuovo insediamento a cui diedero il nome di Lylibeo, ossia "la città che guarda la Lybia", perché, appunto, Lybia veniva chiamata allora tutta la costa settentrionale dell'Africa.
La Lylibeo cartaginese passò in mano ai romani nel 241 a.C. per divenire uno dei centri più importanti della Provincia siciliana: nucleo di scambi e commerci, sede del pretore e del questore, fu arricchita di ville ed edifici pubblici, tanto da meritarsi l'appellativo di splendidissima urbs datole da Cicerone, questore tra il 76 e il 75 a.C.
Devastata dai Vandali all'inizio del V secolo d.C., fu annessa nel VI all'impero di Giustiniano e visse secoli bui, segnati dal disinteresse di Bisanzio e dalle incursioni dei pirati. L'arrivo degli arabi, nel IX secolo, segnò anche la ripresa dei traffici commerciali e l'inizio della rinascita della città, che fu ribattezzata Marsa ʿAlī "Porto di ʿAlī" ovvero "Porto Grande" ("Alì", nome del cognato e genero del profeta Maometto, era ed è usato in arabo come sinonimo dell'aggettivo "grande") data la grandezza dell'antico porto sito presso Punta d'Alga (meno probabile Marsa Allah, cioè "porto di Dio), donde poi il nome attuale. La crescita economica e demografica portò ad un importante sviluppo urbanistico, improntato al modello arabo.
Tuttavia esistono tuttora dei compromessi per quanto riguarda l'origine dell'attuale nome della città. Oltre alle ipotesi succitate, esiste anche una terza secondo la quale Marsala derivi da mare salis, ovvero "saline al mare" per la presenza delle saline nella costa settentrionale.
A partire dalla fine dell'XI secolo si susseguirono le dominazioni normanna, sveva, angioina e aragonese. Sotto la dominazione della casa spagnola, Marsala poté godere di un periodo di sviluppo e benessere, grazie al porto e alla coltivazione del fertile entroterra. La città visse una nuova fase di espansione e divenne una delle più importanti piazzeforti siciliane.
Ma l'interramento del grande porto di Punta d'Alga, disposta nel 1575 dall'imperatore Carlo V per fermare le incursioni saracene, segnò la fine di questa fioritura.
Da questo momento bisogna aspettare due secoli per avere un'altra svolta nella storia della città. Alla fine del Settecento, fu ancora una volta un arrivo dal mare a cambiarne le sorti: l'approdo dell'inglese John Woodhouse che "inventò" il vino marsala.
Il Woodhouse, infatti, assaggiando il vino prodotto dai contadini locali, un vino "perpetuo" e caratterizzato da una naturale alta gradazione alcolica, lo ritenne di qualità eccellente. Il vino marsalese non erà però adatto al trasporto: per ovviare al problema Woodhouse sperimentò con successo l'aggiunta di alcol nel vino, garantendone in questo modo la stabilizzazione. Egli ne avviò, quindi, l'esportazione annoverando in seguito, tra i suoi più illustri clienti, l'ammiraglio Nelson e la flotta britannica. Il vino così "inventato" da John Woodhouse fu quindi in grado di affrontare vittoriosamente, specialmente nella variante secca, il confronto col Madera e col Porto.
Si deve ai Woodhouse l'esplosione dell'economia marsalese e la messa in opera con propri fondi di numerose opere infrastrutturali tra cui il nuovo porto di Margitello, l'attuale porto di Marsala.
Proprio in questo porto avvenne un altro sbarco importante per la storia della città: quello di Giuseppe Garibaldi che, sbarcando a Marsala l'11 maggio 1860 con i suoi Mille, decise di iniziare proprio da qui l'unificazione dell'Italia.
Nella storia di Marsala vi è però anche un altro 11 maggio, un triste ricordo per la cittadinanza, quello del 1943: un bombardamento britannico sul centro abitato causò numerose vittime tra i civili e sfregiò perennemente il centro storico barocco della città. Proprio per il sacrificio di numerose vite umane a Marsala è valsa la medaglia d'oro al valor civile.
